Biyolojik Saat Ayarı

Dr. Atilla ENGİN

Beyinde, insan vücudunu gece/gündüz değişimlerine adapte eden bir merkez bulunmaktadır. Bu merkez, gün ışığında birçok hormonal ve metabolik faaliyetler yanında, bireyin davranış biçimini de düzenler. Böylece vücut içindeki tüm metabolik olaylar, dış çevre ile koordine hale gelir (Hastings ve ark. 2003). Gün ışığı, önce gözün görmeyi sağlayan retina bölgesi tarafından algılanır (Berson ve ark. 2002), ve daha sonra gece/gündüz kavramı, insan vücudunu bu değişimlere ayarlayan merkezlere iletilir. Gece esnasında, gün ışığının baskılayıcı etkisi kalktığında; bir anti-kanser hormon olan melatonin, yüksek miktarlarda salgılanmaya başlar (Claustrat ve ark. 2005). Geceleri ulaşılan normal kan melatonin düzeyi, vücuttaki tüm hücrelerin gece olduğunu fark etmelerini sağlayan kimyasal bir mesajdır (Reiter 1991). Günlerin uzaması ve gece/gündüz ışığa maruz kalma süresinin artması, melatonin salgılanma süresini ve miktarını azaltır. Özellikle geceleri çalışma ortamında yoğun ışığa maruziyet, gece süresince melatonin salgısını baskılar. Vücudun biyolojik saat ayarlama mekanizması, kanser gelişiminde büyük etkisi olan gece-melatonin salgısını düzenler, ancak biyolojik zamanlama bilgilerinin nasıl olup ta hücrelere iletildiği ve bu olayda zamanlama kontrol genlerinin etkisinin ne olduğu, yeni yeni anlaşılmaya başlanmıştır(Blask ve ark. 2011). Gün ışığına uzun süreli maruziyet ve gece vardiyasında çalışanların kronik olarak çalışma yerindeki ışığa maruziyeti, melatonin salgısının gece/gündüz ritmini bozar (Filipski ve ark2004). Aslında gece-melatonin salgısının baskılanması, uyku ve bağışıklık bozukluklarına yol açtığı gibi farklı kanser tiplerinin gelişme riskini de artırmaktadır (Blask 2009). Gece boyunca aydınlatma ışıklarının altında bulunmanın gece-melatonin salgısını baskıladığı gibi meme kanseri riskini de artırdığı düşünülmektedir (Blask ve ark. 2005). Meme kanserinde melatonin etkisini destekleyen en önemli bulgu; görme engelli kadınların ışık maruziyetine duyarlı olmamaları, kan melatonin düzeylerinde değişme görülmemesi ve meme kanseri riskinin normal kadınlara göre %20-50 daha az olmasıdır (Coleman ve Reiter 1992; Hahn 1991; Kliukiene ve ark. 2001; Verkasalo ve ark. 1999).

Melatoninin anti-kanser etkisi, hücre çoğalmasını baskılamasından kaynaklanır. Gece-melatonin düzeyinin normal olması meme kanseri hücrelerinin çoğalmasını engeller. Ancak çok yüksek veya normalin altında olması aynı etkiyi göstermemektedir (Hill ve Blask 1988). Vardiya usulü çalışma ile veya yaşlılığa bağlı uyku bozuklukları nedeni ile fazla ışığa maruz kalarak melatonin döngüsünün kesintiye uğraması, bir taraftan meme kanseri gelişme riskini artırırken, diğer taraftan mevcut meme kanserinin yayılma olasılığını da kolaylaştırmaktadır (Mao ve ark. 2012).

Premenopozal dönemde estrojen kaynağı overler iken menopozdan sonra yağ dokusu ve meme dokusudur. Kanda estrojen düzeyi düşük olmasına rağmen meme kanser dokusunda daima yüksek değerlerdedir (Masamura ve ark. 1995). Normal seviyede salgılanan gece-melatonini, meme kanser hücrelerini doğrudan etkileyerek hem meme dokusunda sentezlenen estrojeni hem de estrojen reseptörlerinin aktivitesini azaltır (Cos ve ark. 2006). Meme kanser dokusunda melatonin ile estrojen arasındaki bu ilişki; gece/gündüz döngüsü düzenli normal düzeydeki melatoninin, estrojen reseptörlerini azaltarak meme kanserinin gelişmesini, yayılmasını ve metastazını, baskılamasını sağlar (Hill ve ark. 2009). Ancak, normal meme dokusunda bulunan gece/gündüz ritmik döngüsünün hücresel mekanizmasını düzenleyen zamanlama genleri ve proteinleri meme kanser dokusunda yoktur (Xiang ve ark 2008)

Pek muhtemelen bütün meme kanserlerinin dörtte biri kalıtsal faktörlere bağlıdır (Lichtenstein ve ark. 2000). Sadece az bir kısmı erken yaşta adet görmeye başlama, ilk gebeliğin ileri yaşlarda olması ve geç menopoz gibi risk faktörleri ile ilgilidir. Ancak araştırmalar birçok ülkede meme kanserinde izah edilemeyen bir biçimde artış bulunduğunu ortaya koymaktadır. Endüstriyel toplum profiline dönüşüm, bu artışın önemli sebeplerden biri olarak gözükmektedir. Nitekim meme kanseri gelişme riski endüstriyel ülkelerde, gelişmekte olan ülkelere nazaran 5 kez daha fazladır ve meme kanserli hastaların yaklaşık %50’sinde bilinen risk faktörlerine rastlanmamaktadır. Ancak günün 24 saatini kesintisiz yaşayan batılı ülkelerde gittikçe artan sayıda insan, evde ve iş yerinde daha fazla ışığa maruz kalmakta, uyku düzenleri bozulmaktadır (Stevens ve ark. 2007; Stevens ve Rea 2001). Bu insanlarda gece ışığa aşırı maruziyet gece-melatonin salgısını engellemek sureti ile meme kanseri açısından önemli bir risk oluşturur. Birçok epidemiyolojik çalışma gece vardiyasında çalışan kadınlarda meme kanseri riskinin yükseldiğini göstermektedir. 814 meme kanserli hasta, 793 sağlıklı kadınla karşılaştırıldığında; gece 19.00la sabah 9.00 arasında çalışanlarda meme kanseri riskinin çalışma yılı, gece çalışma süresi ile paralel olarak %60’a kadar arttığı görülmüştür. Vardiyalı çalışmadığı halde gece uykusu düzensiz kadınlarda meme kanseri riski artmaktadır (Davis ve ark. 2001). Sürekli takip edilen 78562 kadında rastlanan 2441 meme kanseri olgusunda vardiyalı çalışan kadınların, olguların %52’sini meydana getirdiği ve 30 yılı aşkın vardiyalı çalışanlarda menopoz sonrası meme kanseri riskinin %36 arttığı, menopoz öncesi olgularda ise bu riskin %23 arttığı bulunmuştur (Schernhammer ve ark. 2001). 2006 yılında yayınlanan bir çalışmada kanser riski taşımayan menopoz öncesi 115022 hemşire 12 yıl süre ile takip edilmiş ve 1352’sinde meme kanseri geliştiği tespit edilmiştir. Yirmi yıldan fazla dönüşümlü gece vardiyasında çalışanlarda meme kanseri riskinde artma olduğu görülmüştür (Schernhammer ve ark. 2006). Buna karşılık Çinli kadınlarda, vardiyalı çalışma ile meme kanseri riski arasında bir ilişki bulunamamıştır (Pronk ve ark. 2010). Sürekli gece vardiyasında çalışma, bütün çalışanların hepsinde melatonin ritminde bir adaptasyon meydana getirememekte ve bu bireylerde vardiyalı çalışmayanlara nazaran melatonin düzeyi daima daha düşük kalmaktadır. Bu konuda yapılan araştırmalar, sıklıkla gece vardiyasında çalışanların meme kanseri bakımından periyodik kontrollarını yaptırmalarını önermektedir (Franzese ve Nigri 2007).

Biyolojik saat ayarının yaşamsal önemi; Uluslararası Kanser Araştırma Teşkilatı (IARC)’nın gece vardiyasında çalışmayı “muhtemel kanserojenler (Grup 2A)” listesine alması ile kanıtlanmıştır (IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans 2010; Costa 2010).

Kaynaklar

Berson DM, Dunn FA, Takao M. Phototransduction by retinal ganglion cells that set the circadian clock. Science. 2002; 295: 1070–1073

Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA. Putting cancer to sleep at night: the neuroendocrine/circadian melatonin signal. Endocrine. 2005 Jul;27(2):179-88.

Blask DE, Hill SM, Dauchy RT, Xiang S, Yuan L, Duplessis T, Mao L, Dauchy E, Sauer LA. Circadian regulation of molecular, dietary, and metabolic signaling mechanisms of human breast cancer growth by the nocturnal melatonin signal and the consequences of its disruption by light at night. J Pineal Res. 2011

Oct;51(3):259-69.

Blask DE. Melatonin, sleep disturbance and cancer risk. Sleep Med Rev. 2009 Aug;13(4):257-64.

Claustrat B, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev. 2005; 9:11–24.

Coleman MP, Reiter RJ. Breast cancer, blindness and melatonin. Eur J Cancer 1992;28:501–3.

Cos S, González A, Martínez-Campa C, Mediavilla MD, Alonso-González C, Sánchez-Barceló EJ. Estrogen- signaling pathway: a link between breast cancer and melatonin oncostatic actions. Cancer Detect Prev. 2006;30(2):118-28.

Costa G. Shift work and breast cancer. G Ital Med Lav Ergon. 2010 Oct-Dec;32(4):454-7.

Davis S, Mirick DK, Stevens RG. Night-shift work, light at night, and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2001;93:1557–62.

Filipski E, Delaunay F, King VM, Wu MW, Claustrat B, Gréchez-Cassiau A, Guettier C, Hastings MH, Francis L. Effects of chronic jet lag on tumor progression in mice. Cancer Res. 2004 Nov 1;64(21):7879-85.

Franzese E, Nigri G. Night work as a possible risk factor for breast cancer in nurses. Correlation between the onset of tumors and alterations in blood melatonin levels. Prof Inferm. 2007 Apr-Jun;60(2):89-93.

Hahn RA. Profound bilateral blindness and the incidence of breast cancer. Epidemiology 1991;2:208–10.

Hastings MH, Reddy AB, Maywoodes ES. A. clockwork web: circadian timing in brain and periphery, in health and disease. Nat Rev Neurosci. 2003; 4:649–661.

Hill SM, Blask DE. Effects of the pineal hormone melatonin on the proliferation and morphological characteristics of human breast cancer cells (MCF-7) in culture. Cancer Res. 1988 Nov 1;48(21):6121-6.

Hill SM, Frasch T, Xiang S, Yuan L, Duplessis T, Mao L. Molecular mechanisms of melatonin anticancer effects. Integr Cancer Ther. 2009 Dec;8(4):337-46.

IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Painting, firefighting, and shiftwork. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2010;98:9-764.

Kliukiene J, Tynes T, Andersen A. Risk of breast cancer among Norwegian women with visual impairment. Br J Cancer 2001;84:397–9

Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, Iliadou A, Kaprio J, Koskenvuo M, Pukkala E, Skytthe A, Hemminki K.Environmental and heritable factors in the causation of cancer–analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000 Jul 13;343(2):78-85.

Mao L, Dauchy RT, Blask DE, Slakey LM, Xiang S, Yuan L, Dauchy EM, Shan B, Brainard GC, Hanifin JP, Frasch T, Duplessis TT, Hill SM. Circadian gating of epithelial-to-mesenchymal transition in breast cancer cells via melatonin-regulation of GSK3ß. Mol Endocrinol. 2012 Nov;26(11):1808-20.

Masamura S, Adlercreutz H, Harvey H, Lipton A, Demers LM, Santen RJ, Santner SJ. Aromatase inhibitor development for treatment of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1995;33(1):19-26.

Pronk A, Ji BT, Shu XO, Xue S, Yang G, Li HL, Rothman N, Gao YT, Zheng W, Chow WH.Night-shift work and breast cancer risk in a cohort of Chinese women. Am J Epidemiol. 2010 May 1;171(9):953-9.

Reiter RJ. Melatonin: the chemical expression of darkness. Mol Cell Endocrinol. 1991; 79:C 153-158.

Schernhammer ES, Kroenke CH, Laden F, Hankinson SE. Night work and risk of breast cancer. Epidemiology. 2006 Jan;17(1):108-11.

Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE, Willett WC, Hunter DJ, Kawachi I, Colditz GA. Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses’ health study. J Natl Cancer Inst. 2001 Oct 17;93(20):1563-8.

Stevens RG, Blask DE, Brainard GC, Hansen J, Lockley SW, Provencio I, Rea MS, Reinlib L. Meeting report: the role of environmental lighting and circadian disruption in cancer and other diseases. Environ Health Perspect. 2007 Sep;115(9):1357-62.

Stevens RG, Rea MS. Light in the built environment: potential role of circadian disruption in endocrine disruption and breast cancer. Cancer Causes Control. 2001 Apr;12(3):279-87.

Verkasalo PK, Pukkala E, Stevens RG, Ojamo M, Rudanko SL. Inverse association between breast cancer incidence and degree of visual impairment in Finland. Br J Cancer 1999;80:1459–60.

Xiang S, Coffelt SB, Mao L, Yuan L, Cheng Q, Hill SM. Period-2: a tumor suppressor gene in breast cancer. J Circadian Rhythms. 2008 Mar 11;6:4.

Bir cevap yazın